机器，迎接干细胞
作者：Sarah Williams格莱斯顿学院
用病人自身细胞培育的模型器官也许有一天会彻底改变疾病的治疗方式。一个人的细胞，在实验室里被诱导进入心脏、肺、肝脏或肾脏，可以用来更好地了解他们的疾病，或者测试药物是否可能对他们有帮助。但这一未来依赖于科学家从干细胞中形成复杂组织的能力，这是一项具有挑战性的任务。
在自然环境中，干细胞成熟后会形成可预测的模式；随着时间的推移，这些模式演变成一个成年生物体的组织。然而，在实验室里，澳门威尼斯人注册网站研究人员一直在努力控制干细胞的空间组织——这是能够为澳门威尼斯人注册网站研究或治疗目的创造功能器官的重要一步。一些人转而使用3d打印技术，将干细胞群排列成想要的形状。但这种方法并不总是成功的，因为细胞经常会从它们的打印位置迁移。
现在，格拉德斯通澳门威尼斯人注册网站研究所（Gladstone Institutes）的科学家与波士顿大学（Boston University）的澳门威尼斯人注册网站研究人员合作，使用一种计算模型来学习如何诱导干细胞形成新的排列，包括那些最终可能用于生成个性化器官的排列。
“我们已经展示了我们如何利用干细胞的内在能力来组织，”格拉德斯通高级澳门威尼斯人注册网站研究员托德麦克德维特博士说，他是这项澳门威尼斯人注册网站研究的主要作者，发表在《细胞系统》杂志上。“这为我们提供了一种工程组织的新方法，而不是一种打印方法，在这种方法中，你试图物理地迫使细胞形成特定的结构。”
波士顿大学机器人实验室主任、这篇新论文的共同通讯作者Calin Belta说：“这项工作证明了将计算方法应用于干细胞生物学的力量，可以理解这些细胞的复杂性。”
诱导多能干细胞（iPS）类似于胚胎中的干细胞，有可能变成人体几乎所有类型的细胞。澳门威尼斯人注册网站研究人员已经找到了一些方法来引导iPS细胞变成许多这样的细胞类型，包括心脏和大脑。一些人已经在实验室中使用这些细胞来模拟疾病，甚至移植到病人身上。但是培养皿中的细胞团块与功能齐全的三维器官是不一样的。
“尽管组织对功能组织很重要，但作为科学家，我们很难用干细胞在培养物中创造组织，”加州大学旧金山分校发育与干细胞生物学项目的澳门威尼斯人注册网站研究生阿什利·利比（Ashley Libby）说，他是这篇新论文的第一作者之一，他与加州大学伯克利分校和加州大学旧金山分校（BioE）生物工程联合澳门威尼斯人注册网站研究生项目的澳门威尼斯人注册网站研究生大卫·乔伊（David Joy）一起澳门威尼斯人注册网站研究这个项目。“我们通常得到的不是一个有组织的组织，而是不同细胞类型的无序混合。”
McDevitt和他的同事先前表明，阻断或“抑制”两种不同基因ROCK1和CDH1的表达，会影响在培养皿中生长的iPS细胞的布局。科学家们想知道他们是否能准确预测在不同时间点不同程度改变ROCK1和CDH1所导致的细胞排列。但是有太多可能的变量——每个基因敲除的时间和程度、实验的持续时间、受影响细胞的比例——测试每一个可能的组合都太耗时了。因此，麦克德维特的团队与贝尔塔实验室合作，后者可以帮助他们创建一个模型来完成这项工作。
澳门威尼斯人注册网站研究人员使用了CRISPR/Cas9基因编辑系统，通过向iPS细胞中添加药物，该系统可以在实验过程中随时诱导阻断ROCK1或CDH1的表达。此外，他们设计了这个系统，使细胞在失去ROCK1或CDH1表达时发出不同颜色的荧光，使澳门威尼斯人注册网站研究细胞排列的变化变得更容易。
McDevitt的团队使用不同剂量和时间的CRISPR/Cas9系统进行了一些实验。然后，计算澳门威尼斯人注册网站研究人员开始将结果输入机器学习程序，旨在识别数据集中的模式。“机器学习可以根据你的观看历史来预测你可能喜欢的电影，但它也可以通过模仿生物系统来产生对生物系统的新见解。这篇新论文的第一作者之一德马库斯·布里尔斯说，他在波士顿大学读澳门威尼斯人注册网站研究生期间进行了这项澳门威尼斯人注册网站研究。“我们的机器学习模型使我们能够预测干细胞自我组织的新方式，并为如何在实验室中重建这些预测提供指导。”
机器学习程序使用最初干细胞实验的结果来推断ROCK1和CDH1影响iPS细胞组织的方式。随着模型的建立和运行，澳门威尼斯人注册网站研究人员开始探索它是否可以计算出如何制造全新的图案，比如靶心或细胞岛。
利比说：“这个模型的强大之处在于，它可以生成数千个数据点来模拟我在实验室里可能需要几个月才能完成的事情。”模拟缩小了一组可能导致理想细胞排列的起始条件——准确地告知澳门威尼斯人注册网站研究人员何时、何地以及如何向他们的iPS细胞中添加药物来关闭ROCK1和CHD1。然后，麦克德维特和利比可以测试这些建议的条件。事实证明，机器学习系统是正确的——至少在他们所追求的靶心和岛屿模式方面是正确的。在实验室里，澳门威尼斯人注册网站研究人员第一次能够可靠地生成彼此环绕的干细胞群的同心圆。
“当我第一次看到结果的时候，我就被震撼了，”布鲁斯·康克林医学博士说，他是格莱斯顿大学的高级澳门威尼斯人注册网站研究员，也参与了这项新澳门威尼斯人注册网站研究。“对细胞行为进行建模是生物学的圣杯，这篇论文在这方面迈出了重要的一步。”
该团队希望在未来扩展该模型——加入其他发育基因的影响，以获得更广泛的可能的细胞结构。除了他们已经澳门威尼斯人注册网站研究过的二维布局外，他们还计划设计三维形状。“我们现在正走在通往真正工程多细胞组织的道路上，这是工程器官的先驱，”麦克德维特说，他也是生物工程澳门威尼斯人注册网站研究生项目的主任。“当我们可以在实验室中创造人体器官时，我们可以用它们来澳门威尼斯人注册网站研究生物学和疾病的各个方面，否则我们就无法做到这一点。”