糟糕的药物如何使可治疗的疾病致命
劣质和假冒抗生素导致耐药感染
作者：Art Jahnke
穆罕默德·扎曼（Muhammad Zaman）很小的时候就知道，一个人不能在附近方便的药房买药。在他长大的巴基斯坦，更安全的做法是多走几英里路去药店，那里的药品质量很高。
40年后，作为波士顿大学生物医学工程教授，当他得知拉合尔市200多人在使用掺假的高血压药物治疗后死亡时，他想起了他的祖国低质量药物的危险。
2012年的那次事件改变了扎曼的澳门威尼斯人注册网站研究进程。现在，他关注的是“劣药”这一全球性问题。劣药是指含有无效或有毒成分的劣质药品。他最近的发现对我们对耐药性的理解有着惊人的影响：利福平是一种广谱抗生素，通常被用作治疗结核病的第一道防线，它的低质量版本可能极大地促进了耐药性感染的发展。
发表在《抗微生物药物和化疗》杂志上的这些发现特别紧迫，因为耐药结核病在世界范围内是一个日益严重的问题。在2016年的1000万新发结核病病例中，约有60万例对利福平具有耐药性，需要二线治疗，而二线治疗的毒性增加。
“没有明确的澳门威尼斯人注册网站研究表明缺乏[抗生素]质量导致耐药性，”Zaman说，他也是霍华德休斯医学澳门威尼斯人注册网站研究所生物医学工程和国际卫生教授。“现在我们确信它是有效的，它对结核病是有效的，结核病是一个难以解决的全球性问题。”
扎曼说，不合格药品以及故意制造假药在发展中国家太常见了。世界卫生组织最近的一项调查发现，在低收入和中等收入国家，十分之一的药品是不合格或伪造的。一个促成因素可能是政府对安全生产实践的执行不力或根本不存在。例如，在巴基斯坦这个拥有近2亿人口的国家，只有少数联邦检查员监督药品生产的质量。
在撒哈拉以南非洲，情况也好不到哪里去。波士顿大学公共卫生学院副教授保罗·牛顿（Paul Newton）最近在世界卫生组织（WHO）的一项澳门威尼斯人注册网站研究中发现，2013年，不合标准的抗疟药导致12万多名5岁以下儿童死亡。世卫组织在2008年进行的另一项澳门威尼斯人注册网站研究发现，尼日利亚检测的抗疟疾药物中有64%不合格。当同一项澳门威尼斯人注册网站研究考察喀麦隆、埃塞俄比亚、加纳、肯尼亚、尼日利亚和坦桑尼亚的抗疟药时，它发现267个样本中有28%不合格。
扎曼说，不可能知道全球有多少人死于不合格药物，因为人们通常不会立即死亡。他们可能会像拉合尔的受害者一样，死于毒性反应，也可能死于这种药物本应治愈的疾病。
或者，扎曼说，他和其他科学家长期以来一直推测，他们可能死于第三个原因：掺假的药物可能会促进耐药性的发展，使这种疾病无法用标准治疗方法治愈。尽管这种可能性已经被考虑了好几年，但扎曼和佐哈尔·温斯坦最终联手将这种预感付诸实践。
在实验室里，Zaman和即将完成医学学位的生物分子药理学博士后澳门威尼斯人注册网站研究员Weinstein用利福平进行了几次测试，以了解一种降解形式的结核病药物是否会在细菌中产生耐药性。
他们首先在体外进行了一系列利福平对抗大肠杆菌的试验，大肠杆菌有时被称为实验室的主力细菌，因为它的快速倍增时间使其成为此类澳门威尼斯人注册网站研究的理想选择。澳门威尼斯人注册网站研究人员将细菌暴露在逐渐增加剂量的利福平中，利福平抑制细菌的RNA转录，导致细胞死亡。然后他们用利福平醌进行了同样的测试，这是最常见的利福平降解形式。在一周内，他们观察到细菌对药物的抵抗力明显增强。
接下来，澳门威尼斯人注册网站研究人员重复了这个实验，把大肠杆菌换成了一种叫做耻垢分枝杆菌的结核病菌株，选择它是因为它的倍增时间很短，只有两个小时，而更常见的结核病菌株的倍增时间大约是一天。两周后，耻垢分枝杆菌也开始表现出抵抗的迹象。
温斯坦说：“我们发现，在5天的时间里，暴露于[利福平醌]的大肠杆菌对利福平的耐药性增加了64倍。”“在22天的时间里，耻垢分枝杆菌对利福平的耐药性提高了100倍。”
扎曼和温斯坦预料到了这样的反应，但他们没有料到会遇到如此强大的阻力。事实上，一旦细菌产生耐药性，再多的标准利福平也无法杀死它们。
澳门威尼斯人注册网站研究人员还寻找了利福平耐药性的另一个指标：一种名为rpoB的基因突变。他们的发现令人震惊。
温斯坦说：“我们发现，暴露于[利福平醌]的大多数细菌也有这种基因突变，即使它们从未暴露于标准药物。”
换句话说，降解的药物不仅不能治愈疾病，还会对高质量的标准产品产生交叉耐药性。扎曼说，从这个意义上讲，不良药物会变得更加危险。
扎曼说：“这个观察结果很有启发性。“它改变了平衡，因为我们一直认为这是一个科学问题，但现在它也是一个伦理问题。我们通常从两方面考虑耐药结核病的传播。我们说你得了肺结核是因为你接触了耐药结核病，也许你和耐药结核病患者住在一起。第二种可能是因为你本该服药而你却没有坚持服药。但这项澳门威尼斯人注册网站研究表明，你可能是一个好病人，但仍然会感染耐药细菌，因为你服用的药物会导致你对[治疗]产生耐药性。”
“虽然亚治疗剂量的药物在抗菌素耐药性中发挥了作用，但据我所知，这是第一次证明不合格药物如何直接推动病原体中耐药基因的出现，”美国药监局质量澳门威尼斯人注册网站研究所副所长Michael Levy说，该澳门威尼斯人注册网站研究所澳门威尼斯人注册网站研究不合格药物对健康结果的影响。USP是一个非营利性组织，其制定的药品质量标准在美国得到法律认可，并在其他140多个国家使用。
扎曼接下来要做的是三件事。首先，他计划测试几个低收入国家社区医院提供的药物的质量，特别寻找利福平醌（利福平的降解形式）的存在。其次，他计划与国家新兴传染病实验室（NEIDL）的澳门威尼斯人注册网站研究人员合作，建立小鼠模型，澳门威尼斯人注册网站研究体内的耐药性机制。第三，他说，他希望扩大他的工作范围，调查其他常用的高效抗生素的掺假形式。
与此同时，世界各地的患者每天仍在服用不合格的抗生素。
“病人可能做了他或她应该做的一切，但仍然对[治疗]产生抗药性，”扎曼说。
这项工作得到了国家普通医学科学澳门威尼斯人注册网站研究所和USP的支持。