配体结合的蛋白质计算图谱

主办单位：美国国立卫生澳门威尼斯人注册网站研究院（NIH）

奖励编号：2R01GM064700-13

PI：桑铎·瓦伊达

该提案要求更新“配体结合蛋白质的计算映射”拨款。利用片段大小的分子探针绘制目标蛋白表面的全局样本。作图的总体目标是确定结合热点，即蛋白质结合自由能的主要贡献者区域，并识别优先结合这些热点的片段。澳门威尼斯人注册网站研究热点的主要优点是它们比结合位点更保守。我们追求四个目标。首先，我们通过在全局映射算法中直接执行侧链搜索来提高柔性映射的效率，并将该算法推广到具有柔性环的模型和同调模型中。该方法将用于大规模的制图计算，以回答有趣的生物学问题，如在基因组中存在可药物的神秘位点。其次，我们开发了一种有效的计算和实验相结合的方法来识别与给定热点结合的片段，并与合作者合作，试图找到一些药物靶点的片段，在此过程中生成片段结合数据，以改进计算方法。第三，我们开发了一种虚拟片段筛选算法，以减少需要实验测试的片段数量。由此产生的方法将为基于片段的配体发现（FBLD）提供直接输入，从而降低该方法的高成本，并使其更易于学术实验室使用。第四，通过显式溶剂化建模，进一步提高制图精度。该方法的基础是将蛋白质分解成具有多种构象的柔性侧链、蛋白质的其余部分、多个构象的探针的两个副本和两个水分子。我们使用非常高效的快速傅立叶变换相关方法对所有对的所有可行相对方向的相互作用能量进行采样，并将详细的能量网格存储在查找表中，使用小波变换进行压缩。由于两两相互作用能量的可加性，任何构象的能量都可以通过将预先计算的内能分量添加到相互作用能量中来快速计算，所有这些都是从查找表中提取的。能量表的使用将加快配分函数的计算，使用蒙特卡罗模拟改进碎片位置，并通过随机路线图模拟确定逃逸时间。所有新算法将在我们的FTMap服务器（http://ftmap.bu.edu）中实现，该服务器已经拥有超过1200名注册用户。

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