分子相互作用的分析与预测

主办单位：美国国立卫生澳门威尼斯人注册网站研究院

奖励编号：1R35GM118078-01

PI：桑铎·瓦伊达

我们实验室的澳门威尼斯人注册网站研究重点是利用计算方法和后续验证实验进行分子识别。我们的主要目标领域是(1)蛋白质-蛋白质对接(2)通过计算溶剂映射探索蛋白质的结合特性。蛋白质对接方法是必要的，因为许多重要的相互作用发生在弱的、短暂的复合物中，这些复合物不适合直接的实验分析。我们开发了ClusPro，目前最好的对接服务器。虽然服务器被大量使用，有超过350篇澳门威尼斯人注册网站研究论文报告了ClusPro构建的模型，但该方法有一些局限性。首先，相对刚性的蛋白质的全局对接通常会从天然复合物中生成10Å界面RMSD内的结构，但选择和优化最佳模型往往会失败。其次，当对接具有柔性环或非结构化区域的肽、蛋白质或同源模型时，这些方法的准确性较低。第三，没有可靠的方法来确定停靠结构是否代表稳定的配合物，并以合理的精度计算其结合自由能。第四，即使这些不完美的方法对于蛋白质组分析来说也太慢了。我们希望处理和解决所有这些问题。此外，一种基于预先计算的成对相互作用的新方法将用于模拟复杂系统，包括聚集和拥挤效应。该提案中考虑的第二个应用，计算溶剂映射，使用片段大小的分子探针对目标蛋白质表面进行全局采样。作图的总体目标是确定结合热点，即蛋白质结合自由能的主要贡献者区域，并识别优先结合这些热点的片段。澳门威尼斯人注册网站研究热点的主要优点是它们比结合位点更保守。我们将通过在全局映射算法中直接执行侧链搜索来提高柔性映射的效率，并将算法扩展到具有柔性环的模型和同调模型。该方法也可用于大比例尺制图计算。我们将开发一种有效的计算和实验相结合的方法来识别与给定热点结合的片段，并与合作者合作，试图找到一些重要的药物靶蛋白的片段。本澳门威尼斯人注册网站研究的最终目标是开发虚拟片段筛选算法，以减少需要实验测试的片段数量，并扩展该方法，为基于片段的配体发现（FBLD）提供直接输入，从而降低该方法的高成本，使其更容易被学术实验室和小公司使用。

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