2024年基拉昌德基金奖励促进反病毒平台建设、改善脑成像和对抗抗生素耐药性项目
设立跨学科澳门威尼斯人注册网站研究基金，以解决生命科学领域的最大挑战
照片由Janice Checchio提供
2024年基拉昌德基金奖励促进反病毒平台建设、改善脑成像和对抗抗生素耐药性项目
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信使RNA（或mRNA）疫苗在COVID-19大流行期间显示出其作为关键病毒应对工具的潜力。但是mRNA疫苗也有局限性，包括缺乏立即的抗病毒免疫和高剂量要求。抗体是另一种抗病毒工具，可以立即提供针对病毒感染（例如埃博拉病毒）的保护，但受到制造过程缓慢和物流准入挑战的限制。
如果我们能找到一种将mRNA疫苗和抗体结合在一起的方法，使它们各自保留它们的优点，同时减少它们的局限性，那会怎么样？波士顿大学的一个新项目就是为了做到这一点。
“我们正在寻求通过单一系统减轻mRNA疫苗和抗体的局限性，”波士顿大学医学院病毒学、免疫学和微生物学助理教授Florian Douam说。“我们的项目建议协同波士顿大学最近开发的三种技术：自我扩增RNA (saRNA)，自动化纳米体筛选平台和预测RNA功能的计算工具。当这些技术结合在一起时，就可以解决抗体的设计、制造和交付挑战。”
该项目是获得2024年Rajen Kilachand综合生命科学与工程基金奖的三个项目之一。今年基拉查德基金的另外两个获奖项目正在寻找改善大脑神经成像和对抗抗生素耐药性的方法。
据杜安说，mRNA被用于疫苗中，以激发蛋白质的发展，教会身体如何对抗未来的感染，而实验室制造的saRNA就像一个增压版本——即使在超低剂量下也能产生更多的蛋白质。纳米体筛选平台可以让科学家快速发现对抗病毒的抗体，而计算技术有助于优化RNA结构和最大限度地产生抗体。总之，它们可以成为一种强大而多功能的工具，可以作为抵御未来大流行的第一道防线。
这正是基拉昌德基金奖旨在推动的跨学科项目。波士顿大学受托人Rajen Kilachand （Questrom ' 74, Hon. ' 14）于2017年设立了该奖励基金，目标是为生命科学领域的一些最大挑战提供解决方案。
“当我们面对生命科学和工程领域最严峻的挑战时——从心脏病到癌症再到神经退行性疾病——由大学战略承诺推动的融合澳门威尼斯人注册网站研究团队已被证明是推进基础发现和催化转型进步的强大引擎，”波士顿大学副校长、副教务长兼澳门威尼斯人注册网站研究临时负责人托马斯·比法诺（Thomas Bifano）说。
增强病毒防御能力
大约一年前，由波士顿大学生物医学工程师Wilson Wong和Mark Grinstaff领导的一个实验室团队发现了一种修改saRNA的新方法，这一突破后来被他们用于与Douam合作开发更有效的COVID-19疫苗。利用这种能力，再加上由波士顿大学工程学院生物医学工程教授Ahmad (Mo) Khalil开发的纳米体发现平台，可以提供杜安所说的“发现、开发和实施预防和治疗病毒感染和病毒大流行工具的新途径”。这项计算技术是由生物医学工程副教授亚历山大·a·格林设计的。Kilachand基金奖的支持将允许该团队建立一个概念验证。
杜安也是波士顿大学国家新兴传染病实验室（NEIDL）的核心澳门威尼斯人注册网站研究员，他说，通过将抗病毒抗体的基因序列编码到saRNA中，“我们可以立即提供针对任何病毒性病原体的保护；你会立即得到保护，这是mRNA的一大优势。”他说，因为它只需要低剂量，而且可以“注射到病人的手臂上，直接产生抗体，而不会产生炎症反应”，这项技术将“容易扩展，成本效益高，并且可以快速部署到现场”。
Douam和Wong一起领导这个项目；格林、格林斯塔夫和哈利勒是共同调查员。
改变我们对大脑的理解
功能性磁共振成像（fMRI）为澳门威尼斯人注册网站研究人脑功能提供了一种非侵入性的方法。神经成像技术阐明了大脑中涉及语言发展等任务的区域，并揭示了抑郁症、精神分裂症、多动症和自闭症等疾病中大脑活动模式的差异。这种对大脑潜在神经机制的理解使新的治疗方法得以发展，但根据波士顿大学的澳门威尼斯人注册网站研究人员，我们可能多年来一直误读大脑扫描。
通过澳门威尼斯人注册网站研究老鼠的大脑，他们发现血管反应——血管对神经活动的反应，被称为神经血管耦合（或NVC），在时间上不是恒定的，这是长期以来在解释神经成像结果时所假设的。他们的澳门威尼斯人注册网站研究结果还表明，神经调节信号——一种改变和调节神经元之间交流的生理过程——可能会改变NVC。
在基拉查德基金的支持下，项目团队打算扩大他们的澳门威尼斯人注册网站研究，最终在人类身上澳门威尼斯人注册网站研究这些过程。除了提高对神经成像结果的解释，该项目还可以为澳门威尼斯人注册网站研究和治疗阿尔茨海默病和偏头痛等多种疾病提供新的方法。
因为fMRI测量的是对大脑活动的血液动力学（血流）反应，“它不是直接测量神经活动，”生物医学工程的ENG教授David Boas说。“为了解释功能磁共振成像，我们需要知道神经活动和血管反应之间的关系。如果血管反应随时间而改变，这将有可能改变我们对许多（神经影像学）发现的解释。”
该项目的工作由首席澳门威尼斯人注册网站研究员Boas， Emily Stephen，艺术与科学学院统计神经科学助理教授，以及Mike Esterman， Chobanian & Avedisian医学院精神病学副教授负责。
鲍亚士说，他们的工作可以为神经调节剂的释放提供新的见解，神经调节剂是大脑中的化学物质，如多巴胺、血清素和去甲肾上腺素，它们可以改变神经系统中神经元的活动。
对神经调节信号动力学作用的深入了解可能会改变我们对各种神经系统疾病的认识。“只要服用去甲肾上腺素，我们已经在老鼠身上发现它可以改变NVC，”博阿斯说。去甲肾上腺素信号在阿尔茨海默病、抑郁症、慢性疼痛和偏头痛中被改变。因此，我们实际上可以更深入地了解去甲肾上腺素的动态，这可能为新发现开辟潜力。”
该项目团队将在小鼠身上扩展他们的澳门威尼斯人注册网站研究，以了解其他神经调节剂——包括乙酰胆碱、血清素和多巴胺——是否也会改变NVC。
“这将扩大我们的澳门威尼斯人注册网站研究结果的临床相关性，包括帕金森病、精神分裂症、亨廷顿病和焦虑症，”博阿斯说。“基拉查德基金会的奖项确实帮助我们将多学科团队聚集在一起，巩固了我们所做工作的基础。”
克服抗生素耐药性
当细菌对现有的抗生素产生耐药性时，曾经容易治疗的感染变得困难，甚至可能无法治疗。这意味着长期的疾病和并发症，以及更高的死亡率。发表在《柳叶刀》上的2022年分析报告称，2019年全球有600多万人死亡，抗生素耐药性是直接或促成死亡的因素。
生物医学工程副教授玛丽·邓洛普（Mary Dunlop）将抗生素耐药性的增加描述为“一个巨大的全球健康问题”，她解释说，“细菌获得耐药性的能力大大超过了药物临床批准的速度。”
细菌可以通过两种方式对抗生素产生抗药性。第一种是通过突变来改变药物的靶标，即药物作用的蛋白质或酶。第二种（也是主要的）方式是通过一种被称为水平基因转移的过程，它允许细菌在细胞之间传递遗传物质（包括抗性基因）。
Dunlop说：“我们的项目集中在水平基因转移和单细胞水平的事件，这些事件涉及使单个细菌从药物敏感转变为耐药。”
在首席澳门威尼斯人注册网站研究员Dunlop、机械工程副教授Douglas Holmes、中科院生物学和物理学助理教授Joseph Larkin和机械工程教授Harold Park的带领下，该项目团队建议使用光来触发水平基因转移事件，以便实时观察。Dunlop说：“我们可以在一个地方启动水平基因转移，然后观察它在群体中的传播。”这项技术是光遗传学的一种形式，利用光来影响和控制细胞。
现有的水平基因转移澳门威尼斯人注册网站研究着眼于种群水平——分析一组细胞作为一个整体的特征来观察平均行为或趋势——而不是单个细胞到细胞的水平。但邓洛普说：“这些过程基本上发生在细胞之间，了解细胞间的转移可以告诉我们很多澳门威尼斯人注册如何通过水平基因转移来对抗抗生素耐药性传播的信息。”
进行这些单细胞水平的澳门威尼斯人注册网站研究，特别是使用光遗传学来控制水平基因转移，是一种创新。邓洛普说：“我想不出还有谁在从事这项工作，这意味着它有很大的潜力，也有内在的风险。”“这个奖项使我们的团队能够发展这些想法，并产生原理计算模型和实验工具的证明，这将使我们能够建立基础并扩展工作。”
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