阻断或删除一种蛋白质有助于预防常见口腔癌吗？
口腔鳞状细胞癌的存活率只有50%，但波士顿大学牙科澳门威尼斯人注册网站研究人员发现，删除或抑制舌头上的一种蛋白质可能会阻止肿瘤的生长
Manish V. Bais是波士顿大学高盛牙科医学院的牙科转化医学助理教授，他发现赖氨酸特异性去甲基化酶1蛋白是一种潜在的口腔癌“可药物靶点”，这种知识有朝一日可能帮助医生消灭肿瘤。西德尼·斯科特摄
阻断或删除一种蛋白质有助于预防常见口腔癌吗？
大约三分之一的口腔鳞状细胞癌患者无法存活，但波士顿大学牙科澳门威尼斯人注册网站研究人员发现，删除或抑制舌头中的一种蛋白质可能会阻止肿瘤的生长
最常见的头颈部癌症——口腔鳞状细胞癌——和许多其他癌症一样，通常是无害的。也许是口腔里有一小块白色的斑块，或者牙龈上有一小块红色的肿块。容易被忽视，被轻视。但后来发生了一些变化，小斑点变得更加不祥，开始生长，钻入结缔组织。
如果病人足够幸运，能在病情恶化之前去看牙医，他们就有机会防止病变变成癌症——或者至少能确保在最有效的时候开始治疗。但对于那些没有那么幸运的人来说，前景可能很黯淡：口腔鳞状细胞癌（OSCC）的五年存活率约为66%。每年有1万多美国人死于口腔癌；吸烟者和饮酒者受到的影响最大。
现在，波士顿大学Henry M. Goldman牙科医学院的澳门威尼斯人注册网站研究人员发现，拨回甚至基因删除一种似乎刺激癌症生长的蛋白质可能有助于限制肿瘤的发展和扩散。他们说，他们的发现使这种蛋白质，一种被称为赖氨酸特异性去甲基酶1的酶，成为一种潜在的“可药物靶标”——医生可以将其作为化疗和免疫肿瘤学治疗的目标来消灭肿瘤。这项澳门威尼斯人注册网站研究发表在2月份的《分子癌症澳门威尼斯人注册网站研究》杂志上。
根据美国疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）的数据，考虑到至少三分之一的美国人不定期看牙医，这一发现可能会成为那些错过预防性护理的人未来的救星。
该澳门威尼斯人注册网站研究的主要作者、SDM转化牙科医学助理教授Manish V. Bais说：“这些发现对口腔癌患者的新疗法和可能更有效的疗法具有重要意义。”“这项澳门威尼斯人注册网站研究是开发治疗口腔癌的突破性新疗法的重要一步。”
SDM负责澳门威尼斯人注册网站研究的副院长、该澳门威尼斯人注册网站研究的合著者玛丽亚·库库鲁津斯卡（Maria Kukuruzinska）说，过去很少有牙科学校深入澳门威尼斯人注册网站研究头颈癌背后的科学，大多数澳门威尼斯人注册网站研究都是在癌症中心进行的。但这种情况正在改变，“在澳门威尼斯人注册网站研究OSCC发展背后的科学方面，牙科学院比传统的癌症中心更有优势，”她说，“因为我们可以接触到癌前病变，而癌症中心基本上只看到疾病完全发展的病人。”
帮助身体抵抗：抗肿瘤免疫
贝斯说，一旦OSCC站稳脚跟，完全消除它的可能性就很小了。临床医生可以尝试化疗和放疗，甚至切除肿瘤。“但是没有治愈的办法——你可以缩小肿瘤，但不能消除它，”他说。
在之前的澳门威尼斯人注册网站研究中，Bais发现赖氨酸特异性去甲基酶1 （LSD1）——一种在正常细胞和胚胎发育中起关键作用的酶——在一系列癌症中失去控制，或者“不适当地上调”，包括头颈部、脑部、食道、肝脏和肺部的癌症。
“这种酶的表达随着肿瘤的各个阶段而上升，”Bais说，他也是波士顿大学多尺度和转化机械生物学中心的成员。“肿瘤越严重，这种蛋白的表达就越高。”
在他的实验室里，Bais开始测试如果LSD1被阻断，舌头上的肿瘤会发生什么。为了限制这种酶，澳门威尼斯人注册网站研究人员要么通过操纵基因使LSD1有效关闭来敲除它，要么使用一种被称为小分子抑制剂的药物，这种药物进入细胞并阻碍其正常功能。小分子抑制剂已经在用于治疗其他癌症的临床试验中，但此前还没有针对口腔癌进行过试验。Bais发现破坏LSD1抑制了肿瘤的生长。
“肿瘤的攻击性或不良行为下降了，”他说。“我们发现，当我们抑制这种蛋白质时，它会促进抗肿瘤免疫——我们的身体试图自己对抗。”
但LSD1并不是肿瘤中唯一的麻烦制造者：当它被上调时，它会扰乱细胞通讯过程——Hippo信号通路——yap，这通常有助于控制器官生长和组织再生。Bais说，YAP、LSD1和其他几种蛋白质随后陷入了一个恶性循环，每一种蛋白质都推动另一种蛋白质采取越来越具有攻击性和有害的澳门威尼斯人注册行动。“我们需要打破这个循环，”他说。
为了找到一种新的方法，澳门威尼斯人注册网站研究人员结合了一种不同的抑制剂，一种叫做维替波芬的药物，通过靶向YAP来抑制LSD1。维替泊芬最初是为了帮助治疗黄斑变性等严重眼病而开发的，其他澳门威尼斯人注册网站研究人员正在测试它作为一种潜在的癌症治疗方法，包括卵巢癌。根据Bais的说法，这种组合被证明是有效的。他还加入了第三种药物。Bais说，将LSD1抑制剂与一种帮助免疫系统中的白细胞杀死癌细胞的常见免疫治疗药物（一种称为抗程序性死亡1配体抗体的免疫检查点抑制剂）联合使用，“显示出良好的反应”。
他说：“我们的发现为未来基于LSD1抑制的临床澳门威尼斯人注册网站研究提供了基础，无论是作为单一疗法还是与其他药物联合治疗人类口腔癌。”这项工作最近得到了国家牙科和颅面澳门威尼斯人注册网站研究所260万美元的新资助。“虽然我们的澳门威尼斯人注册网站研究是临床前的，仅限于小鼠和一些人体组织，但我们希望扩大到人类临床试验样本。”
预测人类的成功
根据Kukuruzinska的说法，Bais对口腔癌生物学的关注也可能有助于开发更有效的其他治疗方法。
库库鲁津斯卡说：“当你有一种药物可能显示出一些积极的初步结果时，人们会非常兴奋，但通常情况下，这些澳门威尼斯人注册网站研究会转移到人类身上，花费数十亿美元，然后最终失败。”库库鲁津斯卡也是SDM博士前澳门威尼斯人注册网站研究项目的主任和转化牙科医学教授。“如果你真的了解哪些途径，哪些细胞过程受到这些抑制剂的影响，那么它就可以让你提前预测某些东西是否会在人类患者中取得成功。”
在波士顿大学，牙科学院在当地有一个教学诊所，与波士顿大学医学院及其主要教学医院波士顿医疗中心共用一个校园。它也是波士顿大学头颈癌项目的所在地——该项目将基础科学澳门威尼斯人注册网站研究人员与临床医生配对，澳门威尼斯人注册网站研究口腔癌的潜在机制——以及口腔疾病中心，一个多学科的临床澳门威尼斯人注册网站研究合作机构。
“因此，我们可以考虑疾病拦截，”库库鲁津斯卡说。“也许可以考虑预防肿瘤的发生。”
有了诊所——以及附近医院的头颈外科医生——像Bais这样的澳门威尼斯人注册网站研究人员就可以在人体组织样本上测试任何新的治疗方法。
“这是一个圣杯，”库库鲁津斯卡在谈到人类样本时说。“我们可以询问它们对小分子抑制剂的反应，通过捕获肿瘤切片并尝试用不同的抑制剂治疗它们来观察反应。”
最终，它还可以打开个性化、精准医疗的大门，澳门威尼斯人注册网站研究人员可以在个体患者的组织上试验不同的疗法。“然后它将预测这个人是否可以通过这项澳门威尼斯人注册网站研究来治疗，”库库鲁津斯卡说。“这是我们真正想要开发的东西。”
有学生参与了许多澳门威尼斯人注册网站研究项目——其中三个是Bais论文的共同作者，另一个是Thabet Alhousami (SDM ' 22)，是主要作者——这意味着波士顿大学培养的未来牙医将以更敏锐的眼光进入诊所，发现潜在的恶意肿块和斑点。
“他们将能够说，‘这是癌前病变还是癌变’——这将影响他们的诊断，”Bais说。“然后，在治疗方面，因为他们现在知道什么可以起作用，什么免疫疗法可以起作用，他们可以具体参考病人下一步应该去哪里。从长远来看，它可以提高诊断和治疗的质量。”
这项澳门威尼斯人注册网站研究得到了国家牙科和颅面澳门威尼斯人注册网站研究所、国家心脏、肺和血液澳门威尼斯人注册网站研究所、美国癌症协会-埃里森新英格兰澳门威尼斯人注册网站研究学者基金和波士顿大学临床与转化科学澳门威尼斯人注册网站研究所的支持。
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