在一些COVID-19患者中，是什么引发了致命的肺部炎症？
波士顿大学的科学家们已经开发出这些人类干细胞衍生的肺细胞，它们可以生长成三维类器官。澳门威尼斯人注册网站研究人员正在澳门威尼斯人注册网站研究COVID-19如何在脆弱的患者中引发致命的炎症。图片由Jessie Huang/Darrell Kotton Lab/BU CReM提供。
在一些COVID-19患者中，是什么引发了致命的肺部炎症？
在感染冠状病毒的人类干细胞衍生肺组织中，波士顿大学的科学家正在澳门威尼斯人注册网站研究SARS-CoV-2引发的生物多米诺骨牌效应
波士顿大学的一个传染病和再生医学澳门威尼斯人注册网站研究小组澳门威尼斯人注册网站研究了感染了SARS-CoV-2的人类干细胞来源的肺组织，他们对这种新型冠状病毒如何在肺部引发一系列组织炎症有了新的认识。
这种反应对老年人来说尤其致命，每10例死于COVID-19的人中就有8例是老年人。随着人们年龄的增长，他们出现潜在健康问题的风险也在增加，同时，他们的免疫系统也在老化。这两种因素都被认为会导致慢性炎症，使老年人更容易受到COVID-19感染在体内引起的额外炎症的影响。
澳门威尼斯人注册网站研究人员的实验数据似乎证实了临床医生和澳门威尼斯人注册网站研究人员之间发展的一个理论，即SARS-CoV-2最初会抑制肺细胞呼叫免疫系统帮助抵抗病毒入侵者的能力。延迟招募防御援军会适得其反，在感染开始几天后信号就会消失。这种延迟吸引了一大批免疫细胞进入肺部组织，这些组织中充满了感染的、已经死亡的和垂死的细胞，为这些炎症状况提供了更多的燃料。
像大多数其他科学家一样，为了寻找有希望的新策略来阻止COVID-19的传播，波士顿大学的澳门威尼斯人注册网站研究小组在一篇“预印本”论文（一份尚未在同行评议的期刊上正式审查和发表的草案）中公开发布了他们的数据，以便在他们的发现被同行评议并发表在科学期刊上的同时，尽快与科学界和医学界分享他们的澳门威尼斯人注册网站研究。
肺生物学家、波士顿大学医学院再生医学中心（CReM）主任、澳门威尼斯人注册网站研究负责人达雷尔·科顿说：“数据告诉我们，（肺部内衬细胞）的作用类似于白细胞。”白细胞是免疫系统的一部分，是感染SARS-CoV-2后的一种巡逻监督细胞。被感染的肺细胞“分泌出炎症蛋白”。在感染者体内，这些蛋白质会导致肺部炎症水平升高。
这些数据基于澳门威尼斯人注册网站研究小组在波士顿大学国家新发传染病实验室（NEIDL）进行的实验。Kotton和CReM的其他成员已经开发出了复杂的人体肺组织模型——肺细胞的三维结构，称为“肺类器官”，由人类干细胞培养而成——他们已经在波士顿大学和其他地方的合作者使用这些模型来澳门威尼斯人注册网站研究一系列慢性和急性肺部疾病。
NEIDL的病毒学家们正在利用他们的专业知识，对排列在肺部内部、难以从患者身上提取用于澳门威尼斯人注册网站研究的肺泡细胞进行改造，让CReM肺模型感染SARS-CoV-2。干细胞衍生的肺模型比通常使用动物源性细胞培养来澳门威尼斯人注册网站研究疾病提供了更好的真实人体肺细胞模型。
科顿说：“我们的类器官是由CReM澳门威尼斯人注册网站开发的，由干细胞设计而成——它们与我们体内的活的、会呼吸的细胞不完全相同，但它们是最接近的。”
十多年来，科顿一直与波士顿大学再生医学和干细胞工程师安德鲁·威尔逊和芬恩·霍金斯合作，开发这些最先进的干细胞模型。他们与科顿一起是波士顿大学医学院的教员和波士顿医学中心教学医院的肺病学家。这三位医生兼科学家在BMC一起工作，照顾肺部疾病患者——包括在过去的六个月里，患有冠状病毒的危重患者——同时领导CReM团队，为澳门威尼斯人注册网站研究设计肺细胞和类器官。
与Kotton和其他合作者一起从事这项澳门威尼斯人注册网站研究的波士顿大学NEIDL病毒学家Mohsan Saeed说，类器官对传染病澳门威尼斯人注册网站研究人员非常有价值。赛义德说：“在寨卡病毒爆发期间，科学家们使用了类脑器官，同样，类肝器官也被用于澳门威尼斯人注册网站研究丙型肝炎。”“当寨卡病毒爆发时，我注意到的一件事是，当你把大脑类器官浸入病毒中时，被感染的细胞和你在真正的大脑中发现的邻近细胞的反应与传统培养的细胞完全不同。”
为了澳门威尼斯人注册网站研究模拟人肺的肺组织中的新型冠状病毒，CReM的博士后杰西·黄（Jessie Huang）说，该团队采用了以前开发的用于澳门威尼斯人注册网站研究吸烟影响的实验模型。
“我们把所有的（肺细胞）放在网状膜上，然后把它们暴露在顶部的空气中，”黄说。在膜下，一种充满细胞生长因子的液体物质为细胞提供营养，这是人体血管网络的替代品。
在NEIDL，波士顿大学病毒学家亚当·休姆（Adam Hume）是埃尔克·米尔伯格实验室的高级澳门威尼斯人注册网站研究科学家，他在肺细胞顶部添加了活冠状病毒的液滴，从界面的空气侧感染它们，类似于当含有病毒的空气被吸入体内时，病毒感染肺部内部细胞的方式。他们一直在NEIDL的生物安全4级（BSL-4）实验室之一进行这些实验，BSL-4是生物安全控制的最高级别，用于对人类构成特别高风险的传染性病原体。
米尔伯格在NEIDL的BSL-4实验室通常处理一些世界上最致命的病毒，比如导致埃博拉病毒或马尔堡热的病毒。但自冠状病毒爆发以来，她的团队已将重点放在SARS-CoV-2上，与来自波士顿大学和新英格兰地区的大学的同事合作，这些大学没有自己的传染病澳门威尼斯人注册网站研究设施。（他们用来进行活体SARS-CoV-2实验的BSL-4实验室比疾病控制与预防中心（Centers for Disease Control and Prevention）所说的处理活体病毒所需的BSL-3实验室高出一步。）
自从大流行在美国扎根以来，休谟每周在BSL-4中工作30个小时，穿着必要的全套生物防护服，自带氧气供应——本质上是地球版的宇航服。
他用纯化的、高浓度的SARS-CoV-2剂量感染了数百个活冠状病毒细胞培养物，他对这种剂量进行了强化，用于实验澳门威尼斯人注册网站研究目的。纯化的冠状病毒消除了任何其他细胞成分存在的机会，因此其他因素不会影响实验结果。这些剂量还含有高浓度的冠状病毒，因此每次在实验室培养中澳门威尼斯人注册网站研究这种疾病的尝试都极有可能被感染。休谟说，这种效率水平对于冠状病毒澳门威尼斯人注册网站研究的快速进行至关重要。
m<s:1> hlberger说，他们在肺模型中的实验观察证实，SARS-CoV-2在感染开始后早期阻止细胞激活免疫系统。细胞通常会发出的信号是一种叫做干扰素的微小蛋白质，它们在疾病威胁下会分泌出来，而这种信号却被推迟了几天，给了SARS-CoV-2足够的时间传播和杀死细胞，引发死细胞碎片和炎症的积累。
“SARS-CoV-2阻断干扰素的反应，”她说，这表明用干扰素治疗可能有助于保护细胞免受SARS-CoV-2的攻击。
根据在其他地方进行的初步澳门威尼斯人注册网站研究显示，SARS-CoV-2抑制了市售细胞系中干扰素的信号，一些患者已经在实验中使用干扰素。但许多细胞的免疫系统反应都很弱，因为它们是为了大规模实验而生产和加工的。另一方面，CReM的肺模型代表了真正的“野外”细胞类型——它们的行为更像活人肺里的实际细胞。
现在，米<e:1>尔伯格说，澳门威尼斯人注册网站研究小组正计划澳门威尼斯人注册网站研究SARS-CoV-2病毒对肺细胞和白细胞（免疫系统的巡逻细胞）的影响。观察两种类型的细胞，在共培养中一起感染它们，这很重要，因为白细胞在接收到被感染的肺细胞发出的求救信号后，会进入肺组织杀死SARS-CoV-2。它们的到来以及随后对冠状病毒感染细胞的攻击，可能会给肆虐的五级炎症火上浇油。
因为在感染后的早期，SARS-CoV-2似乎会减缓身体召唤免疫系统帮助的能力，当白细胞出现时，它们可能会使肺部进入危险的炎症水平，从而导致器官衰竭。
“为什么有些人会产生这种非常深刻的反应，尤其是老年人或有潜在健康问题的人？”休谟说。“有可能他们的炎症水平更高，或者他们的免疫系统无法在炎症发生之前控制病毒。”
这项澳门威尼斯人注册网站研究得到了恒大MassCPR奖、美国国立卫生澳门威尼斯人注册网站研究院、澳大利亚国家卫生和医学澳门威尼斯人注册网站研究委员会CJ Martin早期职业奖学金、肺纤维化基金会的I. M. Rosenzweig初级澳门威尼斯人注册网站研究员奖、Harry Shwachman囊性纤维化临床澳门威尼斯人注册网站研究员奖、吉利德科学澳门威尼斯人注册网站研究学者计划、Gilda和Alfred Slifka基金、Gail和Adam Slifka基金、囊性纤维化基金会的资助。以及Fast Grants奖。
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