斑马鱼癌症遗传学揭示人类乳腺癌
MED的慧峰专注于MYC基因
乳腺癌澳门威尼斯人注册网站研究由五部分组成的系列
面对强大的敌人
第1部分 /斑马鱼
斑马鱼癌症遗传学阐明人类乳腺癌
MED的慧锋专注于MYC基因
在波士顿大学医学院（Boston University Medical Campus）一栋砖砌建筑的六楼，在一条长长的、灯火通明的走廊尽头，有一扇锁着的门。门打开后是一个房间，里面铺着水泥地板，有几十个金属架子，上面放着科学宝藏：装满斑马鱼的水缸。监管该设施的德里克·沃尔什（Derek Walsh）说，水箱里有1.5万到2万条鱼在游动。
每条成年鱼大约一英寸长，银色带黑色条纹，就像你在宠物店看到的那种。不过，有几个看起来不一样。有10天大的婴儿像尘埃一样在水中漂流，还有被称为“卡斯珀”（Casper）的乳白色突变体，透明到你可以看到它们的卵巢里堆满了卵。一个标有“Fli1:GFP”的鱼缸里，鱼的血管在紫外线下会发出绿光。波士顿大学斑马鱼遗传学和癌症治疗实验室主任冯辉负责这些奇妙的突变体和其他突变体，它们可能为治疗乳腺癌提供线索。
被称为“Casper”的突变斑马鱼是透明的，使科学家能够轻松监测癌症的生长。Jackie Ricciardi摄
虽然在没有乳房的动物身上澳门威尼斯人注册网站研究乳腺癌似乎有些奇怪，但斑马鱼确实有肺、心脏、大脑、眼睛和血管，它们对癌细胞的反应与人类的血管系统非常相似。此外，由于科学家们几十年来一直使用斑马鱼来模拟疾病，因此它们的基因很容易被理解和操纵。最后——对澳门威尼斯人注册网站研究癌症特别有用——鱼在发育过程中是透明的，像Casper这样的突变体在成年后也是透明的，所以科学家可以很容易地监测肿瘤的生长和转移。
“这是惠丰天才的一部分，”医学院教授、药理学和实验治疗学主席大卫·法布（David Farb）说。“斑马鱼可以模拟人类系统，利用它们，她可以快速、相对便宜地进行药理学和遗传学澳门威尼斯人注册网站研究。”
冯的策略是将斑马鱼的观察和实验与人类细胞的测试和人类癌症基因组数据库的分析结合起来。通过将这三种方法联系起来，她希望找到新的药物靶点和潜在的乳腺癌治疗方法。
“如果我们在鱼身上发现了什么，我们就会去看人类病人的癌细胞，然后问：这对人类癌症是否适用？”冯说，他是医学院药理学和医学助理教授。“如果我们发现的一切都适用于鱼类，但不适用于人类，那么没有人会在乎。”
来自地狱的癌症基因
冯的澳门威尼斯人注册网站研究重点是基因MYC，通常被称为“来自地狱的癌症基因”，因为它在几乎所有的人类癌症中都发生了改变。通常，改变会使MYC过度活跃，因为它编码一种转录因子——一种开启或关闭基因的蛋白质——过度活跃的MYC会导致许多基因的失控表达，从而导致癌症。
冯的澳门威尼斯人注册网站研究得到了波士顿大学Shamim and Ashraf Dahod乳腺癌澳门威尼斯人注册网站研究中心、美国国立卫生澳门威尼斯人注册网站研究院以及包括白血病澳门威尼斯人注册网站研究基金会和玫玫凯基金会在内的一些私人基金会的支持。他说，许多不同的癌症，似乎是由许多不同的基因突变引起的，最终都可以追溯到MYC。而MYC在三阴性乳腺癌（TNBC）中异常升高，TNBC缺乏激素受体，因此对激素治疗没有反应。据苏珊·g·科曼乳腺癌基金会（Susan G. Komen breast cancer Foundation）称，尽管三阴癌通常对化疗反应良好，但它生长迅速，扩散迅速，而且比其他类型的乳腺癌更容易复发。“如果你有一种方法可以杀死癌细胞或阻止这些细胞的扩散或转移，”法布说，“这不仅适用于三阴性乳腺癌，而且适用于所有癌症。”
MYC基因的普遍存在使其成为冯的一个特别有吸引力的目标。但问题是，MYC在正常的细胞分裂和细胞代谢中也很重要，所以简单地关闭它是不起作用的。“直接针对MYC是非常具有挑战性和毒性的，”冯说。“这就是为什么这个问题这么难。如果这么简单，我们早就找到治疗癌症的方法了。”
冯的策略是双重的。在她的实验室里，科学家们寻找损害myc驱动的癌细胞的基因、生物途径和分子，而不影响正常细胞。她和她的同事们也在梳理转移的基本过程：癌细胞是如何进入血管，在体内移动，并在其他地方扎根的。
寓意。Jackie Ricciardi摄
斑马鱼对这两项澳门威尼斯人注册网站研究都至关重要。冯实验室的一些科学家利用斑马鱼培育出myc驱动的癌症，通过艰苦的遗传和分子干预，他们利用这种充满癌症的鱼来寻找任何可能减少肿瘤大小和扩散的药物、途径或化合物。如果有前景，他们会在人类癌细胞中进行测试，看看效果是否转化。这项工作是最基本的基础科学。一项早期发现涉及谷氨酰胺，这是一种参与细胞代谢和蛋白质合成的氨基酸。这一发现发表在2016年的《白血病》杂志上：通过抑制一种名为DLST的代谢酶来靶向谷氨酰胺代谢，可能是治疗MYC癌症的一种新方法。“myc驱动的癌症对谷氨酰胺上瘾，但正常细胞不会，”冯说。“因此，如果你从正常细胞中提取谷氨酰胺，它们就能耐受它。但如果你从MYC癌症中提取谷氨酰胺，它们就会死亡。他们崩溃。”
这项澳门威尼斯人注册网站研究仍处于起步阶段：冯现在正与约翰·波尔科（John Porco）合作，波尔科是波士顿大学文理学院的化学教授和分子发现中心主任，他们正在开发一种抑制DLST的小分子，这种小分子可能很容易阻止谷氨酰胺进入某些细胞功能。如果有效，她将在鱼身上进行严格的测试，然后是人类细胞，然后是老鼠。最终，它可能会导致一种针对人类的治疗方法。
既令人不寒而栗又发人深省
冯实验室的另一个主要项目是了解调节转移第一步的分子途径，即肿瘤细胞进入血管。通过解开这个过程，她和她的同事们希望找到阻止肿瘤细胞从原发部位扩散的方法。
冯的学生和同事使用的一种方法是使用显微镜和微小的毛细管将癌细胞注射到两天后的微小鱼类胚胎中。“在这个阶段，斑马鱼已经有了尾巴和头部，一个血管系统。它已经看起来像一条鱼了，”冯实验室的博士后法布里斯·拉罗什说。“它已经是一种小动物，我们可以用来澳门威尼斯人注册网站研究癌症。”Laroche和他的同事们将癌细胞注射到鱼的卵黄囊中，卵黄囊就像乳房一样隐藏着癌细胞。然后他们观察用荧光红色标记的癌细胞，随着鱼的生长在鱼体内迁移。冯将这一过程拍了下来，这些发光的红色癌细胞侵入发光的绿色血管的显微影像既令人不寒而栗，又发人深省。“斑马鱼具有特别透明的优势，所以我们可以真正地观察活体动物的组织内部，看看癌症是如何扩散的，”拉罗彻说。“在这方面，斑马鱼是澳门威尼斯人注册网站研究癌症的完美模型。”
斑马鱼胚胎，血管用荧光绿色标记，肿瘤用黄色和红色标记。冯澳门威尼斯人注册网站研究了肿瘤转移的第一步，即肿瘤细胞进入血管的过程。S1PR1基因的过度表达会导致更多的转移；阻断该基因会导致更少。照片由慧峰提供
Laroche专注于三阴性乳腺癌，“往往是非常具有侵略性的，”冯说。他正在澳门威尼斯人注册网站研究一种名为S1PR1的基因，该基因编码一种具有多种生物功能的细胞受体，包括细胞迁移。他说，他的初步结果似乎表明，“当我们让乳腺癌细胞产生更多这种基因，或者过度表达这种基因时，癌细胞就会更多地扩散到鱼体内。”
法布说：“癌症是致命的，因为癌细胞正在迅速生长，而且它们可以扩散。”“当癌细胞扩散时，在许多情况下，这种疾病就变成了一个无法克服的临床问题。如果你能在诊断出癌症后阻止细胞扩散，然后杀死已经扩散的癌细胞，我们就有更好的机会控制甚至治愈这种疾病。”
为了更好地理解肿瘤转移，冯教授还将目光从生物学转向工程学和物理学。例如，她正在与塔夫茨大学（Tufts University）机械工程教授、物理学家伊戈尔·索科洛夫（Igor Sokolov）合作，澳门威尼斯人注册网站研究允许癌细胞离开其起源地点并在全身传播的物理特性。“我们认为这些肿瘤细胞具有如此强大的转移能力的原因是它们的强度——它们要顽强得多，”冯说。“所以当它们试图挤过血管时，它们有更大的力量，它们实际上可以真正挤过血管。”
冯说，跨学科合作可能是了解癌症的关键。她说：“这是一种趋势——必须如此。”“我们只擅长某些事情。我们不是什么都擅长。所以最好是合作。”
“冯正在努力创新，试图突破极限，”法布说，她注意到像她这样的跨学科合作在癌症澳门威尼斯人注册网站研究中越来越频繁。“如果科学家能够利用其他学科的技术，就能取得巨大进步。这就是你取得突破的方式。”
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