二恶英指向治疗乳腺癌的靶点
SPH的David Sherr通过毒素的轨迹来了解侵袭性癌症
乳腺癌澳门威尼斯人注册网站研究由五部分组成的系列
面对强大的敌人
第2部分 /环境毒素
二恶英指向治疗乳腺癌的靶点
SPH的David Sherr通过毒素的轨迹来了解侵袭性癌症
成长。传播。不会死。
这就是癌细胞的作用。为了实现这一目标，癌症不断创新，以一种对正常生物学的怪诞模仿劫持了健康细胞的基本系统。通过我们向环境中排放的新化学物质，我们正在帮助他们做到这一点。我们只是不知道怎么做。
“大约60%到70%的癌症与某种形式的环境暴露有关，”公共卫生学院环境健康教授大卫·谢尔（David Sherr）说，他澳门威尼斯人注册网站研究环境化学物质，尤其是二恶英与乳腺癌之间的联系。计算出由环境化学物质引发的乳腺癌的确切比例既困难又有争议。但生物学家已经在人类乳腺肿瘤的DNA中发现了一些化学物质的“指纹”，流行病学家已经将化学物质暴露与患乳腺癌的更高几率联系起来。乳房可能特别容易受到环境暴露的影响，因为化学物质会积聚在乳房的脂肪组织中。
“你可以把它想象成一个潜在的化学仓库，”谢尔说，他也是医学院病理学和实验室医学教授，并补充说，当实验室老鼠暴露于某些污染物中时，它们患上的癌症主要是乳腺癌。（乳房并不是身体唯一对环境化学物质敏感的部位：例如，帮助清除血液中有害物质的肝脏也特别容易受到伤害，就像肺部容易受到吸烟和空气污染的影响一样。）
罗伯特·a·诺克斯教授兼SPH院长桑德罗·加利亚说：“Sherr教授对化学物质在产生癌症中的作用一直是一个一致而明确的声音，指导我们找到预防癌症的潜在机会。”“他是一位基础科学家，总是关心自己工作的应用。”
对Sherr来说，环境化学物质既是一个问题，也许也是解决问题的途径。它们的生物学效力使他和他的团队对癌症中失控的信号通路有了新的理解。在Art beCAUSE乳腺癌基金会和国家环境健康科学澳门威尼斯人注册网站研究所超级基金澳门威尼斯人注册网站研究项目的资助下，他希望他对环境毒素的了解可能会带来新的癌症治疗方法，特别是所谓的三阴性乳腺癌，这种癌症往往非常具有攻击性，对激素阻断药物没有反应。
“三阴性乳腺癌现在是一个黑盒子，”医学教授兼药理学和实验治疗学主席大卫法布说。它没有医生知道如何用药物靶向的三种生长控制受体中的任何一种（因此被称为三阴性），所以肿瘤学家通常通过手术、化疗和放疗的结合来对抗它。Farb希望Sherr的工作能够发现新的靶点，这样药物就可以选择性地靶向三阴性乳腺癌，副作用更小。
追踪二恶英的踪迹
Sherr的澳门威尼斯人注册网站研究故事始于一种被称为二恶英的化学物质家族，它由许多工业过程产生，如燃烧垃圾、漂白纸张和制造杀虫剂。低水平的二恶英在世界各地的环境中无处不在：婴儿甚至在出生前就接触到二恶英，母乳和配方奶粉中也含有二恶英。急性、高剂量暴露会导致出生缺陷、皮肤损伤、心脏病和癌症。
自20世纪70年代以来，科学家们就知道二恶英是有害的，大多数工业化国家已采取措施限制其向环境中的释放。但毒理学家花了20年时间才弄清楚二恶英是如何渗入细胞的。“他们可以看到二恶英与某些东西结合；他们可以追踪任何进入原子核的东西，”谢尔说。最后，在1993年，澳门威尼斯人注册网站研究人员克隆了一种叫做芳烃受体（AhR）的蛋白质基因，这种蛋白质能与二恶英结合。细胞受体就像汽车的点火钥匙孔：当化学钥匙插入钥匙孔时，它会在细胞内开启不同的操作。AhR是一种具有特殊特性的受体，Sherr说：“AhR在一些健康细胞中表达，但在癌症中没有像它这样高水平表达的地方。”他发现，在他测试过的所有类型的癌细胞中（除了一些血癌），AhR的表达都“高得离谱”，其中三阴性乳腺癌的表达最高。此外，他补充说，AhR的点火总是在癌细胞中开启，这表明环境中的某些东西在不断地转动这把钥匙。
SPH环境健康教授大卫·谢尔（David Sherr）澳门威尼斯人注册网站研究环境化学物质如何导致乳腺癌。Jackie Ricciardi摄
“肿瘤细胞是非常有效的，”Sherr说。“除非能提供一些生存优势，否则它们不会做任何事情。”AhR一定给了癌细胞优势，他想，但怎么给的优势呢？答案可能会为新的治疗方法指明道路，也许还能解决三重阴性癌症的难题。
大约在10年前，部分答案开始浮现，当时澳门威尼斯人注册网站研究人员发现，AhR可能有助于癌症战胜免疫系统。2010年，谢尔实验室开始澳门威尼斯人注册网站研究免疫细胞和AhR之间的联系，当时癌症医学正在兴起一股名为癌症免疫疗法的浪潮，这种治疗策略利用人体的天然免疫防御来阻止癌症。“免疫系统被设计成能够识别几乎所有你可能接触到的东西——病毒、细菌、真菌——而且它是灵活的，”Sherr说。“所以，如果你想杀死癌症，就利用免疫系统。”
这不是一个新想法。甚至在20世纪之交之前，医生们就发现了人体抗感染反应似乎可以消灭癌症的病例。但是，一个世纪的科学鞭策已经让癌症免疫疗法在时兴和落伍之间摇摆不定。在20世纪80年代和90年代，科学家们假设癌症患者的整体免疫力可能会减弱，他们尝试了提高整个免疫系统的药物。一些病人看到了惊人的结果——但这些“治愈”只持续了几个月，癌症就复发了。
然后，澳门威尼斯人注册网站研究人员对癌症和免疫系统有了新的认识。他们发现，肿瘤可以选择性地抑制识别它们的免疫细胞，就像电影中的罪犯会让唯一知道他们真实身份的侦探束手无策一样。
这就是AhR的用武之地。在《BMC生物学》、《分子癌症澳门威尼斯人注册网站研究杂志》和《分子药理学》上发表的一项澳门威尼斯人注册网站研究中，Sherr和他的团队揭示了AhR有助于癌细胞破坏免疫系统。“我们知道AhR存在于癌症中，它在产生免疫抑制信号的同时帮助肿瘤转移，”Sherr说。“在一个真实、准确的人类疾病模型中，我们需要回答的问题是，这些是否是癌症出现、转移和抑制一个强大而灵活、足以阻止新生癌症的生物系统的主要因素：免疫系统。”他的实验室将进澳门威尼斯人注册行动物澳门威尼斯人注册网站研究，以检验AhR在癌症免疫反应中的作用。他们的工作可能会导致新的药物，利用抑制AhR的分子来杀死癌症，特别是三阴性乳腺癌，它的AhR活性异常高。
癌症干细胞
两年前，Sherr和一个团队发现了AhR驱动癌症的另一种方式：它可以将普通或大量的癌细胞转化为一种更有害的类型，即癌症干细胞。团队成员包括Elizabeth Stanford (SPH ' 11, MED ' 15)，现在是东北大学的助理教授，以及Olga Novikov （CAS ' 06, MED ' 09, ' 18）。这项澳门威尼斯人注册网站研究于2016年发表在《BMC生物学》上。尽管癌症干细胞在所有癌细胞中只占很小的一部分——也许只有千分之一，Sherr说——但它们具有不同寻常的攻击性，并且抵抗化疗和放疗。癌症干细胞已经在包括乳腺癌在内的许多癌症类型中被发现。
法布指的是激活AhR的环境化学物质的光谱，他说：“了解终生接触这些化学物质的后果是非常重要的。”
“他们就像龙的头，”Sherr说。“这些是你真正需要的家伙”来消灭肿瘤和防止复发。
当斯坦福、Sherr和他们的同事将ahr激活分子喂给乳腺癌细胞时，肿瘤细胞通过激活帮助它们扩散和延长寿命的基因，变成了癌症干细胞。但阻止这种转变是可能的。当Sherr的澳门威尼斯人注册网站研究小组给人类乳腺癌细胞注射抑制AhR的分子时，癌症的扩散能力减弱，更容易被化疗杀死。AhR抑制剂药物目前正由总部位于荷兰的Hercules制药公司进行临床前测试，Sherr持有Hercules制药公司的股权。
法布指的是激活AhR的环境化学物质的光谱，他说：“了解终生接触这些化学物质的后果是非常重要的。”“从药理学的角度来看，它们可以迅速穿过体内的所有屏障，”比如血脑屏障，“它们可以进入细胞膜并粘在那里，所以反复接触的可能影响可以累积并持续很长时间。”
至于你能做些什么来限制你接触环境中的化学物质，Sherr有一些建议：不要买塑料瓶装的食用油，因为油会吸收塑料的成分。不要用塑料容器微波食物，即使上面写着“微波安全”。避免农药。但谢尔表示，最大的影响将来自我们作为一个社会而不是个人所做出的改变。
“做一名环保活动家，”他说。“了解你周围的情况，并让你周围的人，包括那些能够影响公共政策的人，意识到问题的危险和严重性。”
可以通过以下方式联系到凯特·贝克尔kate@spacecrafty.com．
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