解开阿尔茨海默病 一个由五部分组成的系列
波士顿大学阿尔茨海默病澳门威尼斯人注册网站研究中心

第4部分 /遗传学

• 1 诊断 寻找一种更好的方法来早期发现这种疾病
• 2 临床试验 寻找治疗方法
• 3 预防 运动能帮助延缓或预防这种疾病吗？
• 4 遗传学 寻找疾病的遗传根源
• 5 护理人员 澳门威尼斯人注册网站研究医疗服务提供者的健康影响

解开
阿尔茨海默病/第4部分

基因猎人

寻找疾病的遗传根源

阿尔茨海默病是一种流行病。它会攻击大脑的神经细胞，导致记忆丧失、行为改变、思维混乱和语言能力下降。它影响了超过500万65岁及以上的美国人，除非科学找到治疗方法，否则到2050年，这一数字预计将增加到1380万。根据阿尔茨海默氏症协会的数据，预计今年阿尔茨海默氏症和其他形式的痴呆症将花费美国2360亿美元，到2050年这一数字可能达到1万亿美元。

在波士顿大学，数十名澳门威尼斯人注册网站研究人员正在寻找可能导致早期诊断和干预以预防或延迟疾病的测试，进行可能导致治疗和最终治愈的临床试验，努力了解遗传风险因素，并澳门威尼斯人注册网站研究阿尔茨海默氏症对护理人员的影响。

波士顿大学阿尔茨海默病中心成立于1996年，是由美国国立卫生澳门威尼斯人注册网站研究院（National Institutes of Health）资助的全国31个此类中心之一，致力于开展阿尔茨海默病澳门威尼斯人注册网站研究、加强临床护理和提供教育。

在这篇特别报道中，《今日波士顿大学》检查了五名波士顿大学澳门威尼斯人注册网站研究人员的工作。

1984年，年轻的医学遗传学家林赛·法雷尔（Lindsay Farrer）在印第安纳大学医学院（Indiana University School of Medicine）攻读博士学位，澳门威尼斯人注册网站研究患有亨廷顿舞蹈病（Huntington’s disease）的家庭。亨廷顿舞蹈病是一种毁灭性的遗传性疾病，会导致大脑中的神经细胞萎缩，导致无法控制的运动、痴呆，最终导致死亡。

一天，他走进导师的办公室，看到一份巨大的家谱摊在桌子上。“这是新的亨廷顿氏病谱系吗？”他问。“不，”他的顾问回答。“这是阿尔茨海默病。”

法雷尔从未听说过阿尔茨海默氏症，他的导师也没有什么信息可以分享：“我只知道一点点，”他说，“但我们会找到答案的。”

三十年后，阿尔茨海默病已经从默默无闻的疾病一跃成为全国讨论的焦点。法雷尔是波士顿大学杰出的遗传学教授，生物医学遗传学主任，也是波士顿大学阿尔茨海默病中心的教员，他是澳门威尼斯人注册网站研究阿尔茨海默病遗传学的领导者。他说，今天，基因澳门威尼斯人注册网站研究为理解和治疗阿尔茨海默氏症提供了最大的希望。

“我们已经看到，仅从遗传学角度来看，多种生物途径在某种程度上与这种疾病有关，”法雷尔说。“我希望从这些基因靶点中出现预测阿尔茨海默氏症的可靠生物标志物和有效的治疗方法。他们会结出果实的。”

所有塑造我们身体的蓝图，从肚脐到脑干，都存在于我们的基因中。基因是一段携带制造单一蛋白质指令的DNA。例如，一种名为APP的基因可以解释淀粉样蛋白前体蛋白（也称为APP）的编码，而APP是阿尔茨海默病的关键因素。许多基因都有变异——代码的部分因人而异，例如，一个女人的眼睛是蓝色的，另一个女人的眼睛是棕色的。

“我们已经看到，仅从遗传学角度来看，多种生物途径在某种程度上与这种疾病有关，”法雷尔说。

在医学遗传学的早期，也就是法雷尔刚开始澳门威尼斯人注册网站研究的时候，科学家们只针对最简单的遗传疾病，比如由单个基因突变引起的亨廷顿舞蹈症。他们通过收集详细的患者信息、绘制家族谱系、分析家庭成员的基因变异，并对数据进行统计分析，以寻找与未知疾病基因相关或追踪的线索，来解决这些疾病。当科学家们了解到基因可能在哪里时，他们会煞费苦心地在染色体上“漫步”，从相关的基因变异开始，用荧光染料标记一个微小的已知序列，然后一点一点地解码越来越长的DNA片段，直到发现一些不同寻常的东西。

这种被称为连锁分析的方法，虽然缓慢且费力，但在20世纪90年代初，科学家们发现了亨廷顿舞蹈病、囊性纤维化和BRCA1型乳腺癌的基因。然后，法雷尔和其他科学家瞄准了更难的目标：与早发性阿尔茨海默氏症相关的基因，这是一种罕见的由澳门威尼斯人注册网站传给孩子的疾病，只占病例的0.1%左右。患有这种疾病的人通常在40多岁和50多岁时出现症状。1991年，伦敦的科学家首次发现了与早发性阿尔茨海默氏症相关的基因变异——APP基因的突变会导致人体显著增加β -淀粉样蛋白的产生，β -淀粉样蛋白是在阿尔茨海默氏症患者的大脑中形成斑块的粘性蛋白质碎片。不久之后，法勒和他在英国剑桥医学澳门威尼斯人注册网站研究所（Cambridge Institute for Medical Research）的同事彼得·圣乔治-希斯洛普（Peter St. George-Hyslop）发现了两个基因，即早老素1和早老素2，它们对参与APP加工的蛋白质进行编码。几乎所有家族性早发性阿尔茨海默氏症病例都是由这两个基因和第三个基因APP的变异引起的。

这三种基因的发现鼓舞了包括法雷尔在内的澳门威尼斯人注册网站研究人员，他们的目标是澳门威尼斯人注册网站研究更棘手的问题：晚发性阿尔茨海默病，这是一种更常见的疾病，通常发生在65岁以后的人群中。由艾伦·罗斯（Allen Roses）领导的杜克大学（Duke）澳门威尼斯人注册网站研究小组在1993年取得了早期的胜利，他们利用连锁分析发现，APOE基因的变异会大大增加或降低一个人患晚发性阿尔茨海默氏症的风险。

“这是一个革命性的发现，”法雷尔说。“当时，载脂蛋白e （apoe编码的蛋白质）已知的主要作用是运输胆固醇。谁能想到阿尔茨海默病和胆固醇有关系呢？此外，这一发现不仅适用于阿尔茨海默病。遗传学家认为，我们可以用这个治疗糖尿病，我们可以用这个治疗癌症，我们可以用这个治疗所有的疾病。然而，事实并非如此。”

阿尔茨海默病的遗传学

• 早发性或“家族性”阿尔茨海默病很罕见，仅占病例的0.1%左右。它发生在30至60岁之间，由三种已知基因引起：早老素1、早老素2和APP。

• 晚发性阿尔茨海默病更为常见，通常影响65岁以上的人群。没有单一基因导致这种疾病，但已有20多种基因变异被证明可以增加或减少易感性。

晚发性阿尔茨海默病被证明是一个微妙的克星。与疾病相关的基因并没有遵循一个熟悉的、可预测的模式从澳门威尼斯人注册网站到孩子。相反，科学家们看到的是分散的亲属患病——可能是几个表兄弟姐妹或少数兄弟姐妹——甚至没有患病的亲属。这种不可预测的遗传模式意味着，像亨廷顿舞蹈症那样，这种疾病不是由单一基因引起的，而是由许多基因引起的，每个基因都有一定程度的风险。

在Farrer所说的阿尔茨海默病遗传学的黑暗时代里，这个领域跌跌撞撞了十年。“从1997年到2007年，有1000多篇论文报道了大约400个基因之间的关联，但除了APOE外，没有一篇论文被证明是正确的，”他说，并指出当时许多科学家的发现是基于对相对较小的患者样本的统计分析。“在阿尔茨海默氏症的澳门威尼斯人注册网站研究中，我被一些人称为No博士，”他说。“人们会发表文章，然后我们会报告说，我们没有看到任何证据，通常是在更大的样本中。所以这个领域非常沮丧。”

人类基因组计划催生了技术和基础设施，最终推动了该领域的发展，使科学家能够通过全基因组关联澳门威尼斯人注册网站研究（GWAS）来寻找基因。用于GWAS的新技术允许科学家以合理的成本和相对较短的时间检查数千甚至数万名阿尔茨海默病患者和年龄匹配的非阿尔茨海默病患者的基因组，并检查基因组中排列的数百万种变体。GWAS是一门大规模的科学，而Farrer已经成为一名领导者。

“很长一段时间以来，每个人都想说，‘我发现了这个基因。法雷尔的长期合作伙伴、医学生物化学、药理学和实验治疗学教授卡梅拉·亚伯拉罕（Carmela Abraham）说：“但单靠自己的力量是不可能的。”“这些变异对疾病风险的影响很小，我们需要大量的澳门威尼斯人注册网站研究对象才能找到它们。把科学家聚集在一起，忘记自己的自我——这是最重要的。”

Farrer是正在进行的国家衰老澳门威尼斯人注册网站研究所（NIA）阿尔茨海默病测序项目的九位主要澳门威尼斯人注册网站研究员之一，也是由NIA资助的阿尔茨海默病遗传学联盟的五位领导人之一。通过汇集和分析许多小型澳门威尼斯人注册网站研究的数据，这些澳门威尼斯人注册网站研究小组发现，与晚发性阿尔茨海默氏症相关的基因变异存在于基因组的20多个不同位置，这些基因会影响从炎症到脂质代谢等一系列事情。每一项发现都为仍不完整的大图景提供了线索。

“最终，治疗不会是一刀切的，”法雷尔说。“有些人有一系列的风险因素——一些是遗传的，一些是其他的——可能会导致疾病。”

“对于阿尔茨海默氏症，我们还没有完全了解其潜在的过程。最基本的第一步，潜在的病理——这是未知的，”医学医学澳门威尼斯人注册网站研究所生物医学遗传学助理教授Richard Sherva说，他和Farrer一起工作。“这些关联澳门威尼斯人注册网站研究是了解这一点的好方法。”

法雷尔还用一种更传统的方法寻找阿尔茨海默氏症的基因。例如，他和他的同事们认为，包括SORL1在内的一个蛋白质家族，在细胞周围运输其他蛋白质，可能在阿尔茨海默氏症中发挥作用。在五年多的时间里，他和来自多伦多大学和哥伦比亚大学的合作者澳门威尼斯人注册网站研究了来自四个不同民族和种族群体的6000多人的DNA样本：高加索人、非洲裔美国人、加勒比-西班牙裔美国人和以色列-阿拉伯人。他们发现，SORL1基因的某些变体在晚发性阿尔茨海默氏症患者中更为常见。此外，不同族群之间的遗传特征也有所不同；在这种情况下，白种人和非裔美国人表现出不同的变体。SORL1是继APOE之后，第二个与晚发性阿尔茨海默氏症有关的基因，也是第一个证明同一基因在疾病风险变异方面存在种族差异的基因。

亚伯拉罕说：“事实证明，种族背景对这种疾病的发展非常重要。”她和法勒正在澳门威尼斯人注册网站研究一种叫做AKAP9的蛋白质，这种蛋白质有法勒发现的变异，与晚发性阿尔茨海默氏症有关，这种变异只出现在非裔美国人身上。这种变异至关重要，因为65岁至74岁的非裔美国人患阿尔茨海默氏症的可能性是白种人的三倍多，而75岁至84岁的非裔美国人患阿尔茨海默氏症的可能性几乎是白种人的两倍。“在生化层面上，我们需要知道：这在大脑中起了什么作用？她说。“只有通过了解参与生化途径的蛋白质，我们才能设计出合理的药物。”

“最终，治疗不会是一刀切的，”法雷尔说。“有些人有一系列可能导致疾病的风险因素——一些是遗传的，一些是其他的；如果你能够识别它们，这将为新的治疗方法的发展提供信息，然后医生可以应用最适合个人的特殊治疗。这是对未来个性化医疗的一瞥。”

11月被指定为全国阿尔茨海默病宣传月。

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